Qual è il meccanismo d'azione che consente al Cialis di funzionare per un periodo di tempo più lungo rispetto al Viagra o alla maggior parte degli altri farmaci indipendentemente dalla loro applicazione?
Risposte
05/15/2024
Normandy
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Cialis ha un'emivita più lunga (17.5 ore) che consente a GSK di affermare che funziona per un periodo di tempo più lungo rispetto al Viagra (4 ore) e al Levitra (4 ore).
Anche il Levitra è un me con un meccanismo simile. Lo stesso vale per Helleva, Mvix e Zydena non approvati.
La base di questi composti inibitori della PDE proveniva dai primi lavori di Pfizer con Zaprinast presso la divisione Sandwich Central Research (che tu possa riposare in pace Pfizer UK) che ha mostrato le prime attività negli anni '90. Dalla mia intuizione chimica, l'idea sarebbe quella di utilizzare un analogo del substrato cGMP come inibitore generale della PDE. La maggior parte dei farmaci per l'ED si basa su questo vecchio scaffold. [1]
Cialis, o Tadalafil è anche un inibitore della PDE-5 ma ha un meccanismo d'azione diverso. Come si vede nella struttura, il composto è abbastanza diverso.
GSK mirava a sviluppare inibitori della PDE che agissero solo sulla PDE-5 piuttosto che sulle altre PDE. Studi precedenti suggerivano che le beta-carboline fossero collegate a livelli aumentati di cGMP e all'inibizione dell'attività PDE rendendola un buon composto di piombo. La specificità modificata med chem risultante solo per PDE-5. [2]
La successiva cristallografia a raggi X della PDE-5 con i farmaci (Viagra in rosso, Cialis in verde) mostra che mentre entrambi i composti si legano al presunto sito di legame del cGMP, il farmacoforo del farmaco è completamente diverso. Di conseguenza, Cialis utilizza uno scaffold completamente diverso da tutti gli altri farmaci ED ed è stato ottimizzato per la specificità PDE-5. [3]
Il risultato del lavoro di ottimizzazione dei lead ha avuto come conseguenza accidentale di avere un profilo ADME diverso. Sia il Viagra che il Cialis vengono metabolizzati dal CYP3A4 ma il Cialis sembra avere una metilazione più lenta con conseguente aumento drastico dell'emivita. Uno svantaggio è che Cialis non è intercambiabile con il Viagra e probabilmente non dovrebbe essere usato off-label per ogni indicazione di Viagra e composti a base di Zaprinast.
Indipendentemente da ciò, Cialis rimane ancora un eccellente esempio del motivo per cui più aziende dovrebbero prendere di mira lo stesso target di farmaco poiché il composto me-too ha proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche significativamente diverse rispetto al farmaco originale e in questo caso aggiunge un valore significativo (almeno al vecchio uomini).
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Cialis ha un'emivita più lunga (17.5 ore) che consente a GSK di affermare che funziona per un periodo di tempo più lungo rispetto al Viagra (4 ore) e al Levitra (4 ore).
L'ovvia domanda di follow-up è perché?
Viagra, o Sildenafil è un Inibitore di PDE5 che si lega a Fosfodiesterasi di tipo 5 specifica per cGMP che riduce la segnalazione di cGMP che causa la vasodilatazione che consente l'erezione.
Anche il Levitra è un me con un meccanismo simile. Lo stesso vale per Helleva, Mvix e Zydena non approvati.
La base di questi composti inibitori della PDE proveniva dai primi lavori di Pfizer con Zaprinast presso la divisione Sandwich Central Research (che tu possa riposare in pace Pfizer UK) che ha mostrato le prime attività negli anni '90. Dalla mia intuizione chimica, l'idea sarebbe quella di utilizzare un analogo del substrato cGMP come inibitore generale della PDE. La maggior parte dei farmaci per l'ED si basa su questo vecchio scaffold. [1]
Cialis, o Tadalafil è anche un inibitore della PDE-5 ma ha un meccanismo d'azione diverso. Come si vede nella struttura, il composto è abbastanza diverso.
GSK mirava a sviluppare inibitori della PDE che agissero solo sulla PDE-5 piuttosto che sulle altre PDE. Studi precedenti suggerivano che le beta-carboline fossero collegate a livelli aumentati di cGMP e all'inibizione dell'attività PDE rendendola un buon composto di piombo. La specificità modificata med chem risultante solo per PDE-5. [2]
La successiva cristallografia a raggi X della PDE-5 con i farmaci (Viagra in rosso, Cialis in verde) mostra che mentre entrambi i composti si legano al presunto sito di legame del cGMP, il farmacoforo del farmaco è completamente diverso. Di conseguenza, Cialis utilizza uno scaffold completamente diverso da tutti gli altri farmaci ED ed è stato ottimizzato per la specificità PDE-5. [3]
Il risultato del lavoro di ottimizzazione dei lead ha avuto come conseguenza accidentale di avere un profilo ADME diverso. Sia il Viagra che il Cialis vengono metabolizzati dal CYP3A4 ma il Cialis sembra avere una metilazione più lenta con conseguente aumento drastico dell'emivita. Uno svantaggio è che Cialis non è intercambiabile con il Viagra e probabilmente non dovrebbe essere usato off-label per ogni indicazione di Viagra e composti a base di Zaprinast.
Indipendentemente da ciò, Cialis rimane ancora un eccellente esempio del motivo per cui più aziende dovrebbero prendere di mira lo stesso target di farmaco poiché il composto me-too ha proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche significativamente diverse rispetto al farmaco originale e in questo caso aggiunge un valore significativo (almeno al vecchio uomini).
[1] Sildenafil (VIAGRATM), un potente e selettivo inibitore della fosfodiesterasi cGMP di tipo 5 con utilità per il trattamento della disfunzione erettile maschile
[2] http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jm030056e
[3] http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6953/full/nature01914.html