Questa risposta può contenere immagini sensibili. Fare clic su un'immagine per rimuoverla.
Ottima domanda! In genere, è necessario rispondere a queste domande utilizzando la letteratura brevettuale, ma in questo caso i chimici di processo di Pfizer sono stati così gentili da documentare la storia del processo. Il documento può essere trovato su Lo sviluppo chimico della via commerciale al sildenafil: un caso storico. La storia del credito sembra un po 'incoerente, ma generalmente si presume che siano stati Peter Dunn e il team di ricerca e sviluppo del processo di Albert Wood presso Pfizer Sandwich a guidare lo sforzo.
In breve, il processo commerciale del Sildenafil utilizza due processi paralleli per creare un pirazolo e un intermedio sulfonamidico che vengono poi accoppiati e ciclizzati in acetato di etile, cristallizzati e filtrati.
Chimica medicinale
Il percorso sintetico di chimica medicinale originale utilizzava un percorso a 9 fasi lineari con una resa del 7.5%. Ha anche utilizzato materiali tossici tra cui il cloruro di solfonile e diversi meccanismi di reazione difficili da scalare come la clorosolfonazione (vedi 6) e più cicli di ricristallizzazioni per purificare il principio attivo finale. Questo è stato sviluppato dal team Discovery Chemistry di Nick Terrett a Sandwich, nel Regno Unito ed è documentato nel brevetto UE 0 463 756 A1, 1992.
Schema 1: percorso di chimica farmaceutica
Durante l'ottimizzazione med chem del sildenafil, si sono resi conto che potevano costruire i singoli componenti con la piperazina in parallelo ed evitare l'idrolisi dell'acido sottoprodotto (5) durante la fase di ciclizzazione come mostrato nello Schema 2. Pertanto, durante l'ottimizzazione del processo, hanno seguito il nuovo percorso delineato di seguito.
Schema 2: soluzione di rotta commerciale strategica.
Sviluppo commerciale
La sulfonamide (8) è stata creata utilizzando una sintesi in 2 fasi che coinvolge la clorosolfonazione dell'acido 2-etossibenzoico per creare (9). Il cloruro di tionile è incluso per garantire completamente la conversione dell'acido solfonico in cloruro di solfonile. Nella via originale, il solfonil cloruro è stato essiccato prima dell'aggiunta della N-metilpiperazina e l'intermedio (10) è stato purificato utilizzando un doppio sale. Tuttavia, è stato riconosciuto che il sale formava uno zwitterion che era prontamente reattivo in acqua. Come tale, il nuovo schema ha eseguito una reazione sulfonamidica diretta in acqua controllata dal pH.
Il primo intermedio pirazolo (2) è passato da una riduzione di acido cloruro / HCL all'idrogenazione catalizzata da palladio per la riduzione nitro (da 3 a 12). La sulfonamide (8) è stata ora accoppiata attivando l'acido carbonico utilizzando un carbonildiimidazolo (da 8 a 11). Ciò aveva l'ulteriore vantaggio di eseguire la riduzione nitro, l'attivazione acida e la reazione di acilazione tutto nello stesso solvente di acetato di etile che consentiva entrambe le reazioni in un'unica fase senza fase acquosa con maggiore robustezza del processo.
Infine, la reazione di ciclizzazione è avvenuta con un riflusso di calore con terz-butossido di potassio. Il composto viene isolato per diluizione con acqua e titolazione al punto isoelettrico di pH 7.5 e filtrato.
Nel complesso, il processo commerciale finale utilizza un processo in 8 fasi con toluene e acetato di etile con una resa del 75.8%. Questo genera anche drasticamente meno rifiuti organici rispetto al processo originale.
PRO E CONTRO Molte persone giurano che il gel di aloe vera sia un lubrificante personale, con alcuni che affermano che non prenderanno in considerazione l'uso di nessun altro lubrificante. Ma, proprio come con qualsiasi altro prodotto, usare il gel di aloe vera come lubrificante presenta vantaggi e svantaggi e devi pesarli attentamente prima di iniziare a spalmare il gel sulle parti intime. Ecco a...
Ottima domanda! In genere, è necessario rispondere a queste domande utilizzando la letteratura brevettuale, ma in questo caso i chimici di processo di Pfizer sono stati così gentili da documentare la storia del processo. Il documento può essere trovato su Lo sviluppo chimico della via commerciale al sildenafil: un caso storico. La storia del credito sembra un po 'incoerente, ma generalmente si presume che siano stati Peter Dunn e il team di ricerca e sviluppo del processo di Albert Wood presso Pfizer Sandwich a guidare lo sforzo.
In breve, il processo commerciale del Sildenafil utilizza due processi paralleli per creare un pirazolo e un intermedio sulfonamidico che vengono poi accoppiati e ciclizzati in acetato di etile, cristallizzati e filtrati.
Chimica medicinale
Il percorso sintetico di chimica medicinale originale utilizzava un percorso a 9 fasi lineari con una resa del 7.5%. Ha anche utilizzato materiali tossici tra cui il cloruro di solfonile e diversi meccanismi di reazione difficili da scalare come la clorosolfonazione (vedi 6) e più cicli di ricristallizzazioni per purificare il principio attivo finale. Questo è stato sviluppato dal team Discovery Chemistry di Nick Terrett a Sandwich, nel Regno Unito ed è documentato nel brevetto UE 0 463 756 A1, 1992.
Schema 1: percorso di chimica farmaceutica
Durante l'ottimizzazione med chem del sildenafil, si sono resi conto che potevano costruire i singoli componenti con la piperazina in parallelo ed evitare l'idrolisi dell'acido sottoprodotto (5) durante la fase di ciclizzazione come mostrato nello Schema 2. Pertanto, durante l'ottimizzazione del processo, hanno seguito il nuovo percorso delineato di seguito.
Schema 2: soluzione di rotta commerciale strategica.
Sviluppo commerciale
La sulfonamide (8) è stata creata utilizzando una sintesi in 2 fasi che coinvolge la clorosolfonazione dell'acido 2-etossibenzoico per creare (9). Il cloruro di tionile è incluso per garantire completamente la conversione dell'acido solfonico in cloruro di solfonile. Nella via originale, il solfonil cloruro è stato essiccato prima dell'aggiunta della N-metilpiperazina e l'intermedio (10) è stato purificato utilizzando un doppio sale. Tuttavia, è stato riconosciuto che il sale formava uno zwitterion che era prontamente reattivo in acqua. Come tale, il nuovo schema ha eseguito una reazione sulfonamidica diretta in acqua controllata dal pH.
Il primo intermedio pirazolo (2) è passato da una riduzione di acido cloruro / HCL all'idrogenazione catalizzata da palladio per la riduzione nitro (da 3 a 12). La sulfonamide (8) è stata ora accoppiata attivando l'acido carbonico utilizzando un carbonildiimidazolo (da 8 a 11). Ciò aveva l'ulteriore vantaggio di eseguire la riduzione nitro, l'attivazione acida e la reazione di acilazione tutto nello stesso solvente di acetato di etile che consentiva entrambe le reazioni in un'unica fase senza fase acquosa con maggiore robustezza del processo.
Infine, la reazione di ciclizzazione è avvenuta con un riflusso di calore con terz-butossido di potassio. Il composto viene isolato per diluizione con acqua e titolazione al punto isoelettrico di pH 7.5 e filtrato.
Nel complesso, il processo commerciale finale utilizza un processo in 8 fasi con toluene e acetato di etile con una resa del 75.8%. Questo genera anche drasticamente meno rifiuti organici rispetto al processo originale.